Dianggap sebagai aneh dan ditakuti oleh manusia, lama kelamaan orang-orang cacat itu kemudian dikenal sebagai Mushi. Meskipun mereka tidak memiliki niat buruk terhadap manusia, banyak yang menderita efek samping dari keberadaan mereka dan sifat aneh; mengeksploitasi Mushi tanpa memahaminya, bahkan tanpa disengaja, dapat menyebabkan bencana dan perselisihan bagi siapa pun yang terlibat. Mushishi Zoku Shou melanjutkan kisah Mushishi Ginko dalam perjalanannya untuk membantu dunia yang terlihat untuk hidup berdampingan dengan Mushi.
Selama perjalanannya, Ginko menemukan berbagai individu yang berbakat — mereka yang dikutuk oleh keadaan dan mereka yang mempertahankan simbiosis yang rapuh dengan Mushi — yang tak terhindarkan menghadapi pertanyaan apakah manusia, yang berbakat dan yang sama-sama disiksa, dapat mengelola tanggung jawab yang tak terlihat. Selain itu, sebagai seorang Mushishi, Ginko harus belajar lebih banyak tentang makhluk aneh ini dan memutuskan apakah dia memiliki hak untuk mengganggu hubungan kompleks antara Mushi dan umat manusia.
