Hantu, makhluk primordial yang dikenal sebagai Mushi terus menyebabkan perubahan misterius dalam kehidupan manusia. Mushishi yang bepergian, Ginko, tetap berusaha memperbaiki situasi aneh dan meresahkan yang dia temui. Putaran waktu, bayangan hidup, dan telepati adalah di antara efek yang jelas dari campur tangan Mushi, tetapi gejala yang lebih halus yang membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk diperhatikan juga membangkitkan kepedulian Ginko ketika ia berpindah dari desa ke desa.
Melalui keadaan, Ginko telah menjadi wasit, menentukan Mushi mana yang merupakan berkah dan mana yang merupakan kutukan. Tetapi garis-garis yang ia coba untuk menggambar adalah subyektif. Beberapa pasiennya lebih suka menggunakan kekuatan baru mereka sampai mereka benar-benar dikonsumsi oleh mereka; yang lain berusaha mati-matian untuk membebaskan diri dari penderitaan yang sebenarnya melindungi hidup mereka dari kehancuran. Mereka yang berpapasan dengan Mushi harus belajar menerima konsekuensi yang tampaknya mustahil untuk tindakan mereka, dan menyembuhkan luka yang tidak mereka sadari. Kalau tidak, mereka berisiko bertemu dengan takdir di luar pemahaman mereka.
